In ihrem actionreichen Animationsspaß nehmen Rob Letterman ('Große Haie - kleine Fische') und Conrad Vernon ('Shrek 2') die Science-Fiction- und Katastrophenfilme ordentlich aufs Korn und schicken die irrwitzigsten Monster in den Kampf gegen fiese Aliens. Susan wird an ihrem Hochzeitstag von einem Meteoriten getroffen und verwandelt sich in eine 15 Meter große Riesin. Schon ist das amerikanische Militär zur Stelle und sperrt sie in ein geheimes Depot, wo sich bereits vier weitere Monster aufhalten: der genial-verrückte Professor Kakerlake, die Fisch-Affe-Kreuzung Missing Link, die völlig intelligenzfreie, aber unzerstörbare gallertartige Masse B.O.B. und die übergroße Larve Insektosaurus. Als Aliens die Erde mit Kampfrobotern angreifen, ist das ungewöhnliche Quintett die letzte Hoffnung irdischen Überlebens.