Im Jahr 1846 wird der junge Notar Adam Ewing auf einer entlegenen Pazifikinsel mit den Schrecken der Sklaverei konfrontiert. Er vertraut die schockierende Erfahrung seinem Tagebuch an, nicht ahnend, dass seine bewegenden Schilderungen knapp 100 Jahre später den talentierten Komponisten Robert Frobisher zu seinem Opus Magnum inspirieren: dem Cloud-Atlas-Sextett. In leidenschaftlichen Briefen an seinen Liebhaber Rufus Sixsmith beschreibt er seine künstlerische Vision einer niemals endenden Seelenwanderung. 1973 übergibt Sixsmith, inzwischen ein alter Mann, die Briefe seines Geliebten an die Journalistin Luisa Rey, die über einen Atomskandal recherchiert. Ihr aufgeweckter junger Nachbar schreibt die abenteuerliche Geschichte nieder, doch erst 2012 verarbeitet der Autor Dermot Hoggins sie zu einem Bestseller. Der Erfolg des Buches verwickelt den Verleger Timothy Cavendish in eine teuflische Intrige: Gegen seinen Willen landet er in einem Sanatorium, das sich als heimtückisches Privatgefängnis entpuppt. Ein Video von seiner Flucht ermutigt im Jahr 2144 die geklonte Kellnerin Sonmi-451 zu einer Rebellion gegen das totalitäre Regime der Zukunft. In der postapokalyptischen Welt des Jahres 2346 ist Sonmis Botschaft vom friedlichen Zusammenleben der Menschen zu einer tröstlichen Religion geworden.